อาการหลักของ ME/CFS เรียกว่าอาการไม่สบายหลังออกแรง (PEM) ซึ่งเป็นอาการที่เพิ่มขึ้นและการทำงานลดลงหลังจากกิจกรรมทางร่างกายหรือจิตใจน้อยที่สุด บางครั้งผู้คนเรียกสิ่งนี้ว่า "ความผิดพลาด" หรือ "การคืนทุน" การวิจัยแสดงให้เห็นว่าผู้ที่มี ME/CFS มีการตอบสนองทางกายภาพต่อกิจกรรมหรือการออกกำลังกายแตกต่างจากคนอื่นๆ ซึ่งรวมถึงความอ่อนล้าอย่างผิดปกติหลังจากกิจกรรมทางร่างกายหรือจิตใจใดๆ ที่ไม่ก่อให้เกิดปัญหาก่อนที่จะเกิดอาการ อ่อนเพลียเรื้อรัง จำนวนของการออกแรงที่ทำให้เกิด PEM จะแตกต่างกันไปตามความรุนแรงของการเจ็บป่วย และสามารถเปลี่ยนแปลงได้ตลอดเวลา การตอบสนองอาจล่าช้า บางทีอาจหลังจาก 24 หรือ 48 ชั่วโมง ซึ่งอาจทำให้ยากต่อการพิจารณาว่ามีกิจกรรมมากเกินไป ขึ้นอยู่กับปริมาณและประเภทของการออกกำลังกายหรือกิจกรรม PEM อาจคงอยู่เป็นเวลาสองสามวัน หรืออาการกำเริบอย่างรุนแรงเป็นเวลาหลายสัปดาห์ เดือน หรือหลายปี ผู้ที่มี ME/CFS พบว่ากิจกรรมที่พวกเขาเคยทำมานั้นส่งผลเสียต่อสุขภาพอย่างมหาศาล ตัวอย่างเช่น การเดินเล่นสั้นๆ ดื่มกาแฟกับเพื่อน เตรียมลูกให้พร้อมสำหรับการเรียน หรือขึ้นรถไฟไปทำงาน ซึ่งเมื่อก่อนไม่เคยมีปัญหามาก่อน ตอนนี้อาจทำได้ยากหรือเป็นไปไม่ได้เลย บางครั้งกิจกรรมหนึ่งก็ใช้ได้ แต่การเพิ่มกิจกรรมอื่นอาจมากเกินไปและนำไปสู่ ​​PEM ME/CFS เป็นโรคที่ซับซ้อน มีหลายระบบ เป็นโรคเรื้อรัง และผู้ที่ป่วยด้วยโรคนี้อาจมีอาการหลายอย่าง ไม่ใช่ทุกคนที่จะมีอาการเหล่านี้ทั้งหมด และไม่ใช่ทุกคนที่จำเป็นสำหรับการวินิจฉัย